Tenere conto delle differenze tra i siti nei clinical trial multicentrici

Quando un clinical trial coinvolge differenti siti, un elemento di complessità può essere rappresentato da eventuali differenze sistematiche tra gli outcome nei differenti centri. In un recente paper pubblicato su “JAMA Guide to Statistics and Methods”, Senn SJ e Lewis RJ si sono soffermati su questo problema e le sue potenziali implicazioni.
I pazienti nei differenti siti possono essere diversi per severità della malattia e relativa prognosi e, in questo caso, la presenza di sbilanciamento nell’allocazione del trattamento tra i siti genererebbe un effetto di confondimento tale da influenzare la stima dell’effetto del trattamento. Anche se un appropriato bilanciamento può essere ottenuto mediante randomizzazione stratificata per sito, la stima della precisione della misura di effetto (intervallo di confidenza e P-valori) possono ancora essere alterati se non si tiene conto delle differenze tra i siti, ad esempio attraverso l’inclusione del relativo effetto in un modello di regressione. In particolare, un modello senza l’effetto dei centri sovrastimerà la variabilità della misura di effetto, portando ad intervalli di confidenza più larghi e ad una ridotta potenza statistica.
Gli autori hanno menzionato un articolo di Dodick DW et al, dove l’effetto di tre trattamenti per la prevenzione di emicrania episodica è stato confrontato in 875 pazienti da 9 paesi. Questi autori hanno considerato l’effetto dei paesi includendo nel modello un effetto fisso per la variabile “US vs non-US”. Essi hanno anche condotto una analisi di sensibilità post-hoc utilizzando un modello ad effetti misti per tener conto della variabilità tra tutti e 9 i paesi. La coerenza dei risultati suggerisce che la variabilità tra i siti era trascurabile oppure catturata in modo simile tra i due modelli.
In conclusione, le possibili differenze tra i siti nei clinical trials multicentrici dovrebbero essere accuratamente prese in considerazione per evitare distorsioni nelle stime delle misure di effetto e della loro incertezza.

Fonte:
SENN, Stephen J.; LEWIS, Roger J. Treatment Effects in Multicenter Randomized Clinical Trials. Jama, 2019, 321.12: 1211-1212
DODICK, David W., et al. Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine: a randomized clinical trial. Jama, 2018, 319.19: 1999-2008