Interstiziopatie: STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI)

È stata recentemente pubblicata la più numerosa casistica di pazienti con vasculopatia associata a STING ad esordio infantile (SAVI, STING-associated vasculopathy with onset in infancy). I dati, provenienti da una collaborazione internazionale tra diversi centri (Francia, Monaco, Belgio, Italia, Spagna, Libano e Asuralia), comprendono 21 pazienti con diagnosi di SAVI geneticamente confermata (12/21 mutazioni de novo, 4/21 mutazioni autosomico dominanti e 5/21 mutazioni con ereditarietà non determinata), con età media alla diagnosi genetica di 8,5 anni (range 1,25 – 65 anni).
Mutazioni causanti l'attivazione di STING1 (STimolatore dei Geni Interferone) sono state descritte nel 2014 come causa di una interferonopatia di tipo I, denominata SAVI, grave condizione autoinfiammatoria con minima risposta a terapie immunosoppressive convenzionali ed associata ad elevate morbilità e mortalità infantili.
Con un’età media di insorgenza dei sintomi di 8,5 mesi (range nascita - 13 anni) e la maggioranza dei pazienti sintomatici entro il primo anno di età, il quadro clinico si caratterizza per:
Interessamento sistemico: scarsa crescita staturo-ponderale
Interessamento polmonare: la sintomatologia respiratoria (dispnea progressiva, tachipnea, tosse) ad esordio insidioso ma precoce nei primi anni di vita, è stata riscontrata nella totalità dei pazienti. 9/21 pazienti hanno richiesto ossigenoterapia (di cui 6 sono poi progrediti verso un’insufficienza respiratoria end-stage), 3/21 pazienti sono stati candidati a trapianto polmonare, 2/21 hanno sviluppato ipertensione polmonare correlata all'ipossia.
Le prove di funzionalità respiratoria, quando eseguite, hanno evidenziato prevalentemente sindromi disventilatorie restrittive, air trapping, riduzione della DLCO. Le lesioni più frequentemente osservate alla TC torace sono opacità ground-glass, pattern crazy paving e cisti, tutte più spesso asimmetriche. Frequentemente è stata riscontrata una incrementata cellularità su BAL.
Interessamento cutaneo: nell’86% dei pazienti erano presenti alterazioni cutanee di intensità variabile, quali rash, ulcere, perdita di tessuto, principalmente a carico di naso, guance, orecchie, dita delle mani e dei piedi.
Interessamento articolare: le manifestazioni articolari risultano frequenti con artralgie (33%), artriti (14%), in particolare poliartriti associate a positività del fattore reumatoide (FR), e scarsa mineralizzazione ossea.
Altre manifestazioni riportate meno frequentemente sono maggior suscettibilità ad infezioni, interessamento renale, cardiaco e del SNC.
Dal punto di vista laboratoristico vengono frequentemente riportati incremento della PCR e/o della VES, dell’IFN score e dell’IFNa, positività di ANA, ANCA o FR, elevati valori di IgG ed IgA con nomali IgM, ridotto numero di linfociti T CD4+ e CD8+, alta percentuale di linfociti T CD4+ e CD8+ naïve con associato difetto nei linfociti T memoria circolanti CD4+ e CD8+.
Non sono riportati benefici significativi dopo trattamento con steroidi, metotrexate, micofenolato o farmaci biologici, mentre dopo l’utilizzo di JAK inibitori (ruxolitinib) è riportato un miglioramento clinico di febbre, interessamento polmonare e cutaneo di entità variabile.
In conclusione, in pazienti con SAVI sospetta o confermata è raccomandata una valutazione dell’interessamento polmonare. Inoltre la diagnosi di SAVI deve essere presa in considerazione in caso di interstiziopatia o fibrosi polmonare in bambini o giovani adulti, soprattutto in presenza di autoanticorpi od anomalie immunologiche, poiché il quadro polmonare può presentarsi anche isolatamente. Una diagnosi precoce risulta necessaria per ottimizzare i benefici del trattamento con i JAK inibitori.

Bibliografia
Frémond ML, Hadchouel A, Berteloot L, Melki I, Bresson V, Barnabei L, Jeremiah N, Belot A, Bondet V, Brocq O, Chan D, Dagher R, Dubus JC, Duffy D, Feuillet-Soummer S, Fusaro M, Gattorno M, Insalaco A, Jeziorski E, Kitabayashi N, Lopez-Corbeto M, Mazingue F, Morren MA, Rice GI, Rivière JG, Seabra L, Sirvente J, Soler-Palacin P, Stremler-Le Bel N, Thouvenin G, Thumerelle C, Van Aerde E, Volpi S, Willcocks S, Wouters C, Breton S, Molina T, Bader-Meunier B, Moshous D, Fischer A, Blanche S, Rieux-Laucat F, Crow YJ, Neven B. Overview of STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI) among 21 patients. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (2020). doi: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.11.007