“From bench to bedside”

Riuscire a personalizzare la terapia per ottenere un buon controllo della malattia è uno degli obbiettivi cardine della cura dell’asma. Lo studio del fenotipo del paziente rappresenta così una sfida costante per il clinico, sia in età pediatrica che adulta. Negli ultimi anni qualche gruppo di ricerca si è spinto anche oltre e ha iniziato ad analizzare il genotipo dei pazienti con asma per trovare delle similitudini con il fenotipo espresso.

Sono stati appena pubblicati sul Blue Journal i risultati di una vasta analisi dell’associazione genotipo-fenotipo di 1170 adulti con asma che facevano parte degli studi Asthma Bridge e CAMP. Questi sono stati divisi in due coorti in base al controllo ottimale o subottimale della patologia e, nonostante le fisiologiche diversità individuali, sono stati individuati 583 gruppi di geni coinvolti nel controllo dell’asma. Per identificare dei gruppi di geni che potessero essere associati ad un particolare fenotipo, i ricercatori hanno utilizzato la “gene set enrichment analysis” (GSEA) che analizza i cambiamenti di espressione nelle cellule di alcuni di gruppi di geni selezionati coinvolti nei processi biologici di interesse. L’analisi è avvenuta su sangue periferico e si è evidenziato che il sistema immunitario sembra avere un ruolo attivo nel raggiungimento o meno di un buon controllo dell’asma. I pazienti con buon controllo dell’asma avevano infatti cellule della linea linfoide che iper-esprimevano un determinato gruppo di geni, quelli con controllo subottimale mostravano invece questa iper-espressione da parte delle cellule della linea mieloide (in particolare eosinofili e granulociti) e dei monociti. Un altro ritrovamento è stato l’evidenza di una iperattivazione di TREM-1 (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 1), gene che codifica per un recettore appartenente alla superfamiglia delle Ig espresso sulle cellule mieloidi. Questa proteina, agendo in sinergia con i Toll-like receptors, amplifica le risposte infiammatorie mediate da neutrofili e monociti innescate da infezioni batteriche e fungine stimolando il rilascio di chemochine pro-infiammatorie e citochine. Ad oggi per questo gene sono state descritte varianti di trascrizione derivanti da splicing alternativo, cioè da quel processo regolato durante l’espressione genica che si traduce in un singolo gene codificante per più proteine. L’attivazione di TREM-1 induce la degranulazione immediata dei neutrofili con conseguente rilascio di IL-8, burst respiratorio e fagocitosi. In concomitanza a questa attivazione TREM-1 protegge i polimorfonucleati dall’apoptosi, favorendone la sopravvivenza. Questi dati sottolineano l'importanza di TREM-1 per l’amplificazione delle risposte infiammatorie neutrofiliche e il suo ruolo nella regolazione dell’immunità innata.

La dimostrazione di una diversa espressione genica in due gruppi selezionati di pazienti permette una conoscenza più approfondita della patogenesi dell’asma e la possibilità di individuare specifiche risposte immunologiche e potenziali target terapeutici come il recettore TREM-1, per interrompere l’attivazione dei segnali infiammatori alla base della malattia.

Croteau-Chonka DC et al. on behalf of the Asthma BioRepository for Integrative Genomic Exploration (Asthma BRIDGE) Consortium. Gene Expression Profiling in Blood Provides Reproducible Molecular Insights into Asthma Control. AJRCCM Articles in Press. Published on line 05-August-2016. DOI: 10.1164/rccm.201601-0107OC