L’emorragia alveolare diffusa (Diffuse alveolar haemorrhage, DAH) è una rara condizione caratterizzata da sanguinamento polmonare che può manifestarsi clinicamente con emottisi, anemia, sintomi respiratori aspecifici, infiltrati polmonari diffusi ed insufficienza respiratoria ipossiemica.
Introduzione:
L’emorragia alveolare diffusa (Diffuse alveolar haemorrhage, DAH) è una rara condizione caratterizzata da sanguinamento polmonare che può manifestarsi clinicamente con emottisi, anemia, sintomi respiratori aspecifici, infiltrati polmonari diffusi ed insufficienza respiratoria ipossiemica. L’esordio può verificarsi a tutte le età. La DAH può essere causata da una varietà di condizioni tra cui capillarite, malattie autoinfiammatorie, malattie cardiovascolari, coagulopatie, condizioni immuno-allergiche o, tra le altre eziologie, può essere indotta da farmaci. Nei casi in cui non è possibile individuare alcuna condizione o malattia primaria sottostante, la condizione può essere definita emosiderosi polmonare idiopatica (IPH).
Metodi e Risultati:
Gli autori hanno eseguito uno studio di follow-up multicentrico retrospettivo e descrittivo collaborativo con l’European network for translational research in children’s and adult interstitial lung disease (Cost Action CA16125) ed il chILDEU CRC (the European Research Collaboration for Children’s Interstitial Lung Disease).
I criteri di inclusione erano una DAH diagnosticata prima dei 18 anni di età sulla base di uno o più dei seguenti criteri: 1) reperti della tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) coerenti con DAH in associazione a sintomi compatibili (emottisi, distress respiratorio, anemia); 2) liquido di lavaggio broncoalveolare (bronchoalveolar lavage fluid, BAL) positivo per macrofagi carichi di emosiderina (haemosiderin-laden macrophages HLM) o sangue macroscopico; 3) biopsia polmonare con riscontro di HLM e/o sanguinamento.
Sono stati reclutati 124 pazienti provenienti da 26 centri, di cui 117 pazienti sono stati inclusi nello studio in quanto soddisfatti i criteri di inclusione, il 57% di sesso femminile.
Le diagnosi erano: emosiderosi polmonare idiopatica (n=35), DAH associata a disordini autoimmuni (n=20), a disturbi sistemici e del collagene (n=18), a condizioni immuno-allergiche (n=10), ad altre malattie polmonari interstiziali infantili (child interstitial lung disease, chILD) (n=5), a malattie autoinfiammatorie (n=3), DAH secondaria ad altre condizioni (n=21) e DAH non specificata (n=5).
L’età mediana (range interquartile, IQR) all’esordio dei sintomi era di 5 (2–12,9) anni con un ritardo diagnostico mediano (IQR) di 2 (0–12) mesi. Nel complesso, anemia (87%), emottisi (42%), dispnea (35%) e tosse (32%) sono stati i sintomi più frequentemente presenti all’esordio della malattia. In 20 pazienti (17%) l’emottisi era l’unico sintomo respiratorio, mentre in 27 (23%) i sintomi respiratori erano completamente assenti all’esordio clinico. Tra i pazienti senza sintomi respiratori, l’anemia è stata descritta in 21 (78%) alla presentazione iniziale.
Valutazione clinica e strumentale:
HRCT (94%), BAL (85%) ed ecocardiografia (80%) sono state le procedure diagnostiche eseguite più frequentemente. La biopsia polmonare è stata eseguita in 49 pazienti, (42%) il test genetico in 52 (44%). Uno screening autoimmunitario è stato eseguito su 103 pazienti (88%), dei quali 41 (40%) sono risultati positivi per uno o più autoanticorpi.
Dati sulla funzionalità polmonare erano disponibili in 36 (68%) dei 53 pazienti di età pari o superiore a 6 anni. I dati sulla funzionalità polmonare hanno evidenziato una sindrome disventilatoria restrittiva, una sindrome disventilatoria ostruttiva o una funzione polmonare normale in 22 (61%), 4 (11%) e 11 (31%) pazienti, rispettivamente.
Trattamento:
I corticosteroidi sistemici (sistemic cortico-steroids, sCCS) sono stati il trattamento più frequente (93% dei pazienti), somministrati come metilprednisolone ad alte dosi per via endovenosa (15-30 mg/kg per 3 giorni) (69%) o prednisolone per via orale (78%).
La monoterapia con sCCS è stata utilizzata nel 43% dei pazienti, mentre i sCCS sono stati utilizzati in associazione con idrossiclorochina, azatioprina od entrambe rispettivamente nel 23%, 14% e 12% dei pazienti. Altri farmaci utlizzati includevano micofenolato, ciclosporina, ciclofosfamide e rituximab. Due pazienti (un paziente con diagnosi di IPH e un paziente con mutazione STAT3) hanno necessitato di trapianto polmonare.
La durata mediana del trattamento (IQR) del trattamento con metilprednisolone ad alte dosi per via endovenosa è stata 3 (1–9) mesi per tutti i pazienti DAH mentre il trattamento orale con prednisolone, idrossiclorochina ed azatioprina è continuato rispettivamente per 1,3 (0,5–3,5), 2,8 (1,5–4,1) e 1,7 (0,5–3,2) anni.
Follow-up ed outcome:
La durata mediana (IQR) del follow-up è stata di 3,2 (1,2-7,0) anni dalla diagnosi.
Nei pazienti con dati sulla funzionalità polmonare sia alla valutazione basale che in quelle a lungo termine (n=44), non si sono evidenziate variazioni significative ad eccezione di FVC e capacità polmonare totale (TLC) con un miglioramento del 21% e del 17% (p<0,001), rispettivamente.
Il follow-up radiografico o con HRCT è stato eseguito in 101 pazienti (86%), con un tempo mediano (IQR) di 2,5 (1,0-7,0) anni dopo l’imaging basale. La persistenza di anomalie radiologiche è stata registrata in 61/101 (60%) dei pazienti (50% dei pazienti altrimenti considerati sani; 73% dei pazienti considerati cronici ma non in trattamento medico e 80% dei pazienti con trattamento in corso). L’opacità del vetro smerigliato (n=39), l’ispessimento interstiziale (n=9) e la fibrosi (n=7) sono stati i risultati più frequenti descritti nella HRCT/radiografia del torace di follow-up.
I dati di outcome erano disponibili per il 90% dei pazienti, di cui l’86% ancora vivo al follow-up: il 19% era considerato sano, il 16% era clinicamente stabile, il 31% era clinicamente attivo e stabile e il 12% con cure mediche in corso ed era considerato instabile. 15 (13%) pazienti sono deceduti.
La sopravvivenza mediana (IQR) tra l’esordio dei sintomi alla morte è stato di 1,8 (1,3–4,0) anni. Le cause di morte più frequenti sono state sanguinamento acuto (n=4), infezione polmonare (n=4), insufficienza respiratoria cronica (n=3) e complicanze legate al trapianto polmonare (n=2).
Conclusioni:
La DAH pediatrica è una patologia estremamente eterogenea sia da un punto di vista eziologico che clinico. È importante sottolineare che molti pazienti nella coorte descritta non presentavano disturbi respiratori al momento dell’esordio dei sintomi e l’anemia si è rivelata il sintomo più importante. Pertanto, la DAH deve essere presa in considerazione nei casi di anemia inspiegabile anche in assenza di sintomi respiratori rilevanti. Insieme alla valutazione della funzionalità polmonare, la HRCT dovrebbe essere eseguita nelle fasi precoci del processo diagnostico.
Le differenze tra i vari centri nell’iter diagnostico (BAL, ecocardiografia, biopsia polmonare ed analisi di laboratorio), nel trattamento e nelle modalità di follow-up presentate in questo studio supportano la necessità di studi clinici prospettici che, a lungo termine, consentiranno di determinare trattamenti basati sull’evidenza e raccomandazioni di follow-up.
Bibliografia
Diffuse alveolar haemorrhage in children: an international multicentre study. Ring AM, et al. ERJ Open Res. 2023. PMID: 37101741.
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